Activités de recherche

Maladies héréditaires des petites artères cérébrales de cause inconnue

Maladies héréditaires des petites artères cérébrales de cause inconnue. Identification des gènes impliqués par une approche "gènes candidats" centrée sur la voie de signalisation Notch3 et une approche de "génétique inverse" centrée sur la voie de signalisation Notch3 et une approche de "génétique inverse".

PHRC 2006
Date de début : Mi 2007
Date de fin : Fin 2010

Investigateur principal : P Pr Elizabeth Tournier-Lasserve, Laboratoire de Histo- Embryo- Cytogénétique et Génétique Moléculaire, Hopital Lariboisiere,Paris.

Rationnel : Plusieurs formes héréditaires rares de maladies des petites artéres cérébrales ont été individualisées sur la base de leurs caractéristiques clinico-radiologiques et/ou parfois moléculaires. Ce sous-groupe comprend :

  • les angiopathies amyloides cérébrales autosomiques dominantes plus souvent responsables d’hémorragies cérébrales;
  • les angiopathies cérébrorétiniennes autosomiques dominantes;
  • le CARASIL, seule forme récessive connue, dans lequel l’atteinte neuro-vasculaire est associée à des signes extra-neurologiques;
  • le CADASIL due à des mutations stéréotypées du gène codant pour le récepteur Notch3, qui est la plus fréquente de ces affections héréditaires.

Les prélèvements de plusieurs centaines de patients non apparentés, provenant de l’ensemble de la France, sont adressés chaque année au laboratoire de génétique de l’hôpital Lariboisière pour diagnostic moléculaire d’une maladie des petites artères de cause indéterminée. Une mutation est détectée chez 15-20 % d’entre eux; il s’agit dans la quasi totalité des cas d’une mutation du gène NOTCH3 (données non publiées). Les données recueillies chez les patients sans mutation identifiée suggèrent fortement que certains de ces patients sont atteints d’autres formes héréditaires de maladies des petites artères cérébrales dont l’origine génétique reste à déterminer. Notre équipe vient ainsi d’identifier deux nouvelles formes héréditaires, autosomiques dominantes de maladie des petites artères cérébrales.

Objectif : L’objectif de cette recherche est d’identifier les gènes impliques dans les maladies des petites artéres héréditaires pour lesquelles les autres diagnostics ont été écartés.

Sélection des patients et des familles : A partir de familles déjà identifiées, les données cliniques et IRM des patients et des apparentés permettront de préciser le mode de transmission de la maladie.

Stratégie : L’approche utilisée pour identifier les gènes mutés au sein de ces familles sera double et basée sur :

  • Le criblage de gènes candidats, en particulier de gènes impliqués dans la voie de signalisation Notch3. L’identification de ces gènes fait l’objet d’un important programme de recherche mené par le Dr A. Joutel dans le cadre de ce projet.
  • Une approche dite de génétique inverse visant à localiser le gène muté puis à l’identifier sans a priori sur sa fonction.

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