Introduction
La maladie de Von Hippel Lindau (VHL) est une maladie rare, héréditaire, caractérisée par le développement de tumeurs de nature différente très vascularisées. L’expression de la maladie peut être extrêmement variable. Plus de 40 types de lésions ont été localisés au niveau de 14 organes, 6 catégories lésionnelles sont associées à des manifestations cliniques significatives: l’angiomatose rétinienne, l’angiomatose cérébelleuse, l’angiomatose médullaire, l’hemangioblastome spinal, le carcinome rénal et le phéochromocytome.
Le diagnostic de maladie de VHL est retenu en présence de l’association de multiples lésions caractéristiques, ou aprés la découverte d’une lésion unique mais en présence d’antécédents familiaux de la maladie.
Épidémiologie
L’incidence de la maladie de Von Hippel Lindau est d’environ un cas sur 36000 à 40000 dans la population. Le diagnostic d'angiome rétinien constitue souvent la première manifestation de la maladie. L'âge de découverte des angiomes rétinien varie entre 2 à 80 ans (âge moyen d’environ 29 ans). Il n'y a pas de prédominance de cas féminins ou masculins.
Etiologie/physiopathologie
La maladie de VHL est une maladie héréditaire à transmission autosomique dominante. Dans 3 cas sur 4, l'interrogatoire permet de mettre en évidence des antécédents familiaux. Dans les autres cas, il s’agit d’une mutation de novo (une mutation apparaissant en l’absence d’anomalie génétique connue dans la famille).
Le gène responsable de la maladie est localisé sur le bras court du chromosome 3p25-26. Il s’agit d’un gène suppresseur de tumeur composé de trois exons codant pour une protéine de 213 acides aminés, pVHL dont la localisation est préférentiellement cytoplasmique. L'expression de pVHL est ubiquitaire (protéine présente dans tous les types de cellules) et la protéine forme avec d’autres constituants un complexe multi-enzymatique impliqué dans la dégradation de différents substrats protéiques et en particulier de facteurs impliqués dans l'expression du VEGF (vascular endothelial growth factor), un facteur de croissance des vaisseaux. Plus d’une centaine de mutations ont été rapportées. Dans 70% des cas ce sont des mutations ponctuelles réparties sur l'ensemble de la séquence codante. Le tiers des mutations restant est représenté par des délétions d'une partie ou de la totalité du gène. Les deux gènes, le paternel et le maternel doivent muter ou avoir disparu dans une seule cellule pour qu’une tumeur puisse se former. Dans la forme familiale (héréditaire), un gène VHL muté est transmis aux descendants. Dans chaque cellule, il n’y a donc plus qu’un gène fonctionnel, ou qu’une «sécurité». Ce gène peut subir une mutation n’importe où dans l’organisme, plus ou moins au hasard et favoriser le développement d’une tumeur vascularisée. C’est ce qui explique les grandes différences individuelles concernant l’âge de début ou le type d’anomalie observé, parfois au sein d’une même famille.
Les angiomes rétiniens apparaissent comme des petits nodules roses, et comprennent un réseau de larges capillaires constitués d’un endothélium continu non fenêtré, d’une membrane basale et de péricytes.
Diagnostic
Le diagnostic de maladie de Von Hipple Lindau repose :
- en l’absence d’histoire familiale sur la présence de deux lésions majeures dont un hémangioblastome
- en présence d’une histoire familiale sur la présence d’une seule lésion.
Les lésions majeures sont :
- l’hémangioblastome du névraxe (cervelet, moelle épinière)
- l’hémangioblastome de la rétine
- le cancer rénal à cellules claires et/ou les kyste rénaux
- le phéochromocytome
- les kystes et/ou tumeurs neuroendocrines pancréatique
- la tumeur du sac endolymphatique (oreille interne).
Des lésions mineures doivent être connues : les cystadénomes de l’épididyme et les cystadénomes du ligament large.
La présence d’angiomes rétinien est retrouvée chez environ 70% des malades atteints de maladie de VHL et constitue fréquemment la première manifestation clinique. Les angiomes sont souvent asymptomatiques au moment de leur découverte. L'atteinte est bilatérale dans 50% des cas. Le risque cumulé de retrouver une localisation rétinienne augmente avec les années, rendant absolument nécessaire une surveillance ophtalmologique régulière.
L’examen du fond d’œil (examen de la rétine) est l'examen essentiel pour mettre en évidence les angiomes rétiniens. L’examen de la rétine doit être minutieux et doit inclure l’examen de la rétine périphérique (comprenant la rétine antérieure).
Les angiomes sont visibles sous forme de lésions intra rétinienne, arrondies, rougeâtres, de taille et localisation très variable. Lorsque les angiomes sont de taille suffisante, ils sont associés à un pédicule vasculaire comprenant une dilatation marquée de l’artère et de la veine rétinienne irriguant et drainant l’angiome. Le nombre d'angiomes lors de la découverte de la maladie varie de 1 à 5. La localisation des angiomes est très variable: ils siègent au niveau de la moyenne périphérie dans 6 cas sur 10, mais dans 30% des cas, ils ont une position très antérieure et sont donc difficiles à mettre en évidence. Plus rarement ils peuvent être retrouvé au niveau du pôle postérieur ou de la papille. Leur taille également est très variable de 0.1 à 6 fois le diamètre papillaire.
L’examen du fond d’œil peut également montrer une hémorragie du vitré ou un décollement de rétine tractionnel ou exsudatif dans les formes plus évoluées.
L’angiographie à la fluorescéine est un examen important qui permet de mettre en évidence les lésions débutantes, de petite taille, pouvant échapper à l’examen biomicroscopique du fond de l’œil. Au cours de la séquence angiographique, les angiomes se colorent progressivement pour diffuser sur les temps tardifs.
Description clinique
Les angiomes rétiniens sont souvent silencieux cliniquement au moment de leur découverte.
Environ 50% des patients développent de nouveaux angiomes sur une période de 5 ans. Une surveillance ophtalmologique régulière à vie est donc nécessaire.
En l’absence de traitement, le pronostic est très défavorable. Les angiomes se développent, augmentent de taille et sont à l’origine de complications sévères :
3 stades évolutifs ont été décrits :
- Le stade pré tumoral : Il s’agit de lésions de petite taille (moins de 1/5 fois la taille du diamètre papillaire), discrètes, caractérisées par un fin lacis de capillaire et qui peuvent facilement passer inaperçues. L’angiographie à la fluorescéine permet de mettre en évidence ces lésions débutantes.
- Le stade tumoral correspond à la présence d’une lésion de grande taille (entre une et 6 fois le diamètre papillaire) de couleur rouge uniforme. L’angiome est associé à un pédicule artério-veineux dilaté et tortueux.
- Le stade des complications survient en l’absence de traitement, les angiomes se compliquent d’hémorragies intra vitréennes, d’exsudations intra et sous rétiniennes pouvant aboutir à un décollement de rétine exsudatif et à une prolifération fibro-gliale avec rétraction rétinienne (prolifération en périphérie de l’angiome se rétractant et provoquant un décollement de rétine tractionnel et reghmatogéne).
Prise en charge
Le traitement des angiomes rétinien comprend la photocoagulation Laser, la cryothérapie et la chirurgie endo-oculaire en fonction de la taille, du nombre et du stade évolutif des angiomes.
L’objectif du traitement est de détruire les angiomes rétiniens le plus tôt possible dés leur découverte pour éviter les complications survenant secondairement.
Les angiomes de petite taille sont détruits par la photocoagulation laser, très efficace. Ce traitement a l’avantage de la simplicité d’utilisation et d’être réalisable directement en consultation, sans hospitalisation. Une ou plusieurs séances de laser peuvent être nécessaire. L’absence de diffusion sur l’angiographie réalisée après le traitement permet de vérifier la complète destruction des angiomes.
Pour les angiomes de plus grande taille, différentes options thérapeutiques sont proposées mais dans tous les cas, un suivi rapproché après chaque traitement est indispensable en raison du risque de complications hémorragiques ou de réaction exsudative post-opératoire. Le traitement par cryothérapie (traitement par le froid) est le plus répandu. Il a l’avantage d’être rapide et efficace surtout pour le traitement des gros angiomes.
La prise en charge des formes compliquées avec des rétractions fibro-gliales associées à un décollement de rétine, nécessite parfois une chirurgie vitréo-rétinienne.
Concernant le diagnostic de la maladie de VHL, les manifestations non ophtalmologiques et le diagnostic génétique : contacter : Pr Stéphane Richard, Hopital Necker Enfants-Malades et Hopital de Bicêtre,l Laboratoire doncogenetique, Tel/Fax: +33 (1) 49 59 67 28; E-mail : stephane.richard@kb.u-psud.fr
