RCP GENOMIQUE Maladies
Cérébrovasculaires Rares PFMG 2025

Le séquençage génome entier consiste à lire la séquence d’ADN codant pour les 20000 gènes humains, et les régions intergéniques. Cette séquence est ensuite comparée à la séquence génétique de référence. Les variations génétiques identifiées chez l’individu séquencé prennent le nom de variant génétique. Chaque individu porte en lui un nombre très important de variants génétiques dont la très grande majorité n’ont pas de conséquence pathologique. A l’issue de ce séquençage, une étape clé consiste donc à identifier les variants suspects d’être pathogènes et impliqués dans la maladie explorée parmi le très grand nombre de variants identifiés chez l’individu séquencé. Ce tri dans les variants identifiés repose sur plusieurs critères dont la fréquence de ces variants dans des bases de données contrôles. Dans le cas de familles à cas multiples, l’un des critères clés permettant de retenir un variant comme potentiellement causal est le fait qu’il soit partagé par plusieurs individus malades au sein d’une même famille. Plus le nombre de personnes analysables au sein d’une famille est élevé, plus la probabilité d’identifier le variant en cause est grande. C’est pour cette raison que, pour la plupart des préindications, les critères d’éligibilité sont restreints à des familles où un minimum de 2 ou 3 apparentés malades sont analysables.

Le séquençage génome entier n’est pas réservé aux seules familles à cas multiples. Certaines pathologies de début précoce sont parfois suspectées d’être d’origine génétique alors qu’un seul individu est atteint dans la famille. C’est notamment le cas pour les hémorragies cérébrales fœtales ou pédiatriques, ou les angiopathies moyamoya de début précoce (enfant ou jeune adulte), lorsque le bilan de première intention s’est avéré négatif, permettant d’éliminer une cause acquise. Dans ces cas, les variants apparus de novo chez l’enfant (c’est-à-dire non héritées des parents) sont suspects d’être responsables de la pathologie. Le séquençage génome entier et l’analyse conjointe de l’ADN de l’enfant atteint et des deux parents non malades (analyse en trio) est alors une approche puissante pour identifier le variant de novo en cause.

Une troisième situation peut constituer une préindication au séquençage génome entier pour les maladies cérébrovasculaires : lorsque l’analyse génétique de première intention n’a pas permis d’identifier le variant en cause, mais suggère que la variant causal se situe dans des régions régulatrices ou introniques non accessibles aux techniques de routine, mais accessibles au séquençage du génome entier. Dans ce cas, un complément d’analyse en génome entier chez le patient index sera proposé à l’issue du bilan génétique de première intention.